杨宝学-抗菌药专业讲座全7讲

杨宝学-抗菌药专业讲座

抗菌药

本系列介绍了抗菌药的人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素，重点讲了药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用和主要不良反应、药物的抗菌作用机制、各药物的特点、重要不良反应。

杨宝学

北京大学

2007年5月开始任北京大学医学部基础医学院药理学系教授，博士生导师，系副主任。兼任吉林大学基础医学院兼职教授；东北师范大学客座教授；美国加州大学旧金山医学院客座研究员。

化学合成抗菌药：

1、（氟）喹诺酮类：

研究进展-

第一代：萘啶酸（1962-1969）

第二代：吡哌酸（1969-1979）

第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星（1980-1996）

第四代：格帕沙星、加替沙星（1997-）

作用机制-

抑制核酸合成。

细菌合成的过程：嘌呤嘧啶——DNA双链—（DNA回旋酶）—负超螺旋DNA-(拓朴异构酶IV、细胞分裂）——子代DNA

细菌大小为1-2um，而DNA总长超过1000um，回旋酶、拓朴异构酶起到扭转、折叠DNA的作用。而喹诺酮类药物就是阻断回旋酶和拓朴异构酶的作用。

药理作用-

第一代：对部分G-菌有效，抗菌谱窄；

第二代：只用于尿路和肠道感染；

第三代：抗菌谱广；

第四代：抗菌谱广，吸收快，分布广。

抗菌作用-

1）对大多数需氧革兰氏阴性菌具有抗菌活性；

2）对革兰氏阳性需氧菌的作用明显加强；

3）对分支杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有抗菌作用；

4）提高对厌氧菌的抗菌活性。

临床应用-

泌尿生殖道感染、肠道感染、呼吸道感染、肌肉软组织感染等。

不良反应-

1）胃肠道：

2）神经系统：

3）变态反应：

4）软骨损伤：

耐药性-

由于细菌DNA回旋酶基因突变造成；外膜通透性改变，使得药物不能进入细胞内；通过主动运输将药物泵出细胞。

体内过程-

*口服吸收好，生物利用率在70-95%；

*药物的组织穿透性好，分布广泛；

*氧氟沙星和培氟沙星能够进入脑脊液；

*在胃肠道内容易发生螯合作用，与铝镁等抗酸药物螯合，形成难溶物质，影响药物的吸收。

*多数经肾脏排出。

药物的相互作用-

在肝脏内，与P-4,5-磷代谢酶相互抑制，引起茶碱等药物的堆积。

注意事项-

可能会引起焦虑、烦躁、失眠、头晕、癫痫。孕妇和幼儿慎用，哺乳期妇女禁用。

常用的氟喹诺酮类药物-

1、诺氟沙星：主治尿路感染和前列腺炎；

2、环丙沙星：对肠杆菌和革兰式阴性菌效果最好；

3、氧氟沙星：前列腺炎、性传播感染、皮肤感染、上呼吸道感染和抗击和杆菌；

4、司帕沙星：抗革兰氏阳性菌作用增强，抗革兰氏阴性菌作用不如环丙沙星；

5、克林沙星：对多药耐药性菌有很好活性，对厌氧菌活性高，是环丙沙星的16倍。

6、曲伐沙星和莫西沙星：第四代药物，抗革兰氏阳性菌，抗厌氧菌、衣原体、支原体和军团杆菌属，对非典型肺炎有效。

2、磺胺类和甲氧苄啶类：

研究进展-

发现较早，十九世纪就已经发现，对细菌有抑制作用，没有杀灭作用，用于细菌轻度感染。

作用机制-

抑制细菌的叶酸代谢，从而影响细菌DNA的合成。磺胺类药物与二氢蝶酸合成酶竞争，影响二氢叶酸的合成；甲氧苄啶类药物与二氢叶酸还原酶竞争，影响四氢叶酸的合成。复方新诺明就是此二者的复方药物。

耐药性-

细菌通过产生大量的对氨基苯甲酸对抗磺胺类和甲氧苄啶类药物，使其药性下降；细菌还可以通过细胞膜对此类药物的结合力下降而影响药性。

抗菌作用-

此类药物抗菌性较广，但是对于衣原体和支原体无效，还可刺激立克次氏体的生长。

临床应用-

主要用于细菌轻度感染和初期感染，多采用复方制剂，可用于急性呼吸道感染和尿路感染，流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶。但溶解度较低，容易在肾脏中形成结晶。也可外用，局部感染，化脓性感染。

不良反应-

过敏反应：产生结晶，再生障碍性贫血，粒细胞减少。妊娠后期孕妇服用可引起婴儿黄疸。艾滋病人服用，不良反应较为明显。

3、硝基呋喃类：

呋喃坦啶和呋喃唑酮，前者在尿道中浓度高，主要治疗泌尿道疾病。后者在肠道中浓度高，治疗沙门氏菌、大肠杆菌和志贺氏菌引起的痢疾和肠炎，也可以治疗霍乱、伤寒和幽门螺旋杆菌感染的胃炎。剂量过大会引周围心肌炎，应与维生素B1合用。

硝基咪唑类药，代表是甲硝唑，对厌氧菌有效，对细菌性或滴虫性阴道炎有作用，抗幽门螺旋杆菌。

二、抗生素：

1、概念：由微生物生物合成的，具有抑制或者杀灭其他微生物作用的化学物质。

2、分类：

β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、氨基糖甙类、四环素类、氯霉素类和其他抗生素类

3、β-内酰胺类抗生素：

作用机理-

抑制细菌细胞壁的合成。G+细胞壁厚，G-细胞壁薄，但是有外膜。细胞壁的基本组成是肽聚糖，β-内酰胺类与转肽酶（PPP）竞争，抑制肽聚糖的产生，诱导G+产生溶解酶而自溶。细菌通过产生一些酸和镁，使得β-内酰胺结构破坏，从而产生耐药性。

青霉素的发现-

是抗生素生产的里程碑：

1928年，弗莱明发现了青霉素；

1940年，Chain和Florey提纯了青霉素，用于抗菌；

1945年，三人获得诺贝尔奖；

50年代末，半合成青霉素。

青霉素抗菌谱较窄，只对G+有效，半合成以后，抗菌谱变宽，抗耐药性增强。

天然青霉素-

*抗G+球菌：链球菌、肠球菌、葡萄球菌；

*抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非β-内酰胺酶产生的G-厌氧球菌

*螺旋体

水溶性好，但是结构不稳定，溶水后或口服后效价迅速下降。通过肾小管主动运输排出体外。